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五、肝素诱发血小板减少问题 肝素诱发血小板减少常会发生于再次使用肝素的病人轻者1 ~ 2天后出现血小板计数少于80×109/L，重者7 ~ 14天少于50×109/L。骨髓巨核细胞增生，周围血小板崩解，免疫试验异常。Belton认为这主要与免疫有关。首先肝素使机体致敏，当再次使用肝素可激发免疫机制而产生抗体；此外肝素可师为半抗原，与血小板膜结合形成全抗原。在特异性IgG作用下促使血小板分泌ADP和TXA2，并使血小板聚集和消耗。亦有学者认为肝素激活非循环的血小板，释放PF4。PF4与血管内皮紧密结合，促使血小板聚集而导致血栓形成。Jackson在临床观察中发现，使用肝素后不易产生特异性抗体。认为常规肝素应用和肝素诱导的血小板减少和血栓没有明显关系。 肝素因其具有抗凝血酶和促进纤溶的作用，对治疗静脉栓塞有一定的作用。而动脉栓塞主要与血小板栓塞有关，因此在采用肝素治疗时应持慎重态度。另外，应明确肝素无溶栓作用，因此对已经形成的血栓无治疗效应。 肝素诱发的血小板减少与肝素的分子量有关，分子量低的肝素影响较轻。牛肺肝素的分子量比猪肠粘膜肝素的分子量大，诱发血小板减少亦较明显。肝素诱发血小板减少的诊断问题尚有待实验室重点研究。血小板聚集试验和释放试验有一定的特异性。应用肝素后的aPTT异常亦有一定的诊断价值。有学者提出应用肝素后的纤维蛋白原小于2g/L。纤维蛋白降解产物大于1×10-3g/L，可作为诊断标准。 六、肝素反跳问题 “肝素反跳”过去认为是鱼梢蛋白中和肝素经一段高凝状态后又转为低凝状态。现在认为是应用鱼精蛋白后不能恢复满意的凝血功能。 “肝素反跳”有多方而原囚：（1）鱼精蛋白使用量不足，拮抗不完全：（2）血细胞和组织破坏，释放大量肝素；（3）体外循环中的低温促使肝素代谢减慢或鱼精蛋白的代谢速度比肝素快；（4）鱼精蛋白与其他非肝素物质结合；（5）鱼精蛋白渗出血管外间隙，经淋巴管和胸导管再逐渐进入血循环；（6）血浆酶促使肝素从鱼精蛋白-肝素复合体释出。 七、肝素副作用的预防对策 低分子肝素激活血小板轻微，主要通过ATIII和抑制Ⅹa而产生抗凝。与凝血酶不发生直接关系；又因分子量小、免疫原性低，可使肝素诱发血小板减少的机会减少。但亦存在不足：（1）不能达到体外循环抗凝的要求。（2）半衰期比一般肝素短二倍多，维待稳定的抗凝有困难；（3）鱼精蛋白不能有效中和低分子肝素。因此，寻找理想的抗凝血酶药犹待继续进行。Kanagasabay等在CPB中HIT患者应用去毒纤溶酶抗凝（aucrod）效果不明显时，加类肝素药物（danaparoid钠）取得了良好效果。Christiansen对HIT患者在CPB中用danaparoid钠，同时将抗凝血因子IXa控制在1.0 ~ 1.5U/ml，效果安全、无纤维蛋白形成，术后无明显渗血。Sodian等对12例HIT患者应用水蛭素和Orgaran，其中1例应用Orgaran的患者出现消化道溃疡，而水蛭素和Orgaran使用的效果较佳。Potzsch对患者应用水蛭素抗凝，发现传统ACT和APTT不能准确反映机体抗凝状态。他认为ecarin clotling time对于水蛭素的抗凝状况有较准确的反映。 由于肝素可激活血小板活性，如果在肝素抗凝的同时，并用抗血小板活性药，有良好的预防效果。前列腺环素（PGI2）具有强烈抑制血小板的作用，并用于体外循环中，可减少β-TG、PF4和TXA2的产主，从而可避免血小板过度消耗和减少微栓形成。在鱼糯蛋白拮抗肝素后，凝血机制可较快的复原，术后出血亦减少。但应注意PGI2有扩血管作用，有可能导致血压明显下降。肝素抗凝时，伍用潘生丁、阿斯匹林，Iloprost等亦有预防功效。 |