|
肝素的抗凝效应目前无其它药物所能替代。但伴随肝素抗凝所带来的一些副效应，近年来亦已为人们重视，现综述如下。 一、肝素抗凝的机理 肝素是一种由硫酸D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的粘多糖，含多种硫酸根，其中的阴离子与抗凝有关。肝素的阴离子活性基团与抗凝血酶III（AT-III）的阳离子基团结合，加速抗凝血酶-凝血酶复合体形成，因此产生抗凝效应。此外肝素还有催化抑制凝血因子X的作用。 医用肝素属生物制品，主要从牛肺或猪肠粘膜提取。牛肺肝素主要通过AT-III而发挥效应；猪肠粘膜肝素抑制X因子作用较强，适用于治疗深静脉栓塞。 二、肝素的耐药性问题 临床应用规定量肝素后，ACT值达不到预期水平时，称肝素耐药。多见于心内膜炎、心脏联合瓣膜病、休克、左房粘液瘤，特别易见于曾用过肝素的病人，Gregory发现有既往肝素使用史的病人，再次用肝素（300IU/kg）10分钟后，有47%病人的ACT值达不到400s．而其ACT生理值，凝血因子，以及血肝素含量均处于正常范围，因此不易被发现，如仍给常规量肝素而不监测ACT，则可能使手术出现严重后果。 肝素耐药可能与下列因素有关：（1）血中AT-III降低;（2）血小板计数增高、活性增强．释放促凝物质如血栓素（TXA2）、β-血小板血栓蛋白（β-TG）和第四因子（PF4）从而减弱肝素效价；（3）第四凝血因子增高。通过丝氨酸蛋白酶激活内源性凝血系统；（4）纤溶活性降低．部分抵消肝素抗凝作用：（5）抗丝氨酸蛋白酶作用强的d-2-E球蛋白、d-抗胰蛋白酶减少，Xa、XIa、IXa反应相应活跃；（6）体内网状内皮系统和肝脏产生肝素减少，肝素活性降低；（7）凝血活动增强。 三、肝素的降压作用 肝素可能引起一过性血压降低，原因尚不清楚。可能与制备肝素时使用消毒剂苯甲醇有关，后者增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP），可产生扩血管效应。 Atkinson用不含苯甲醇的肝素亦观察到血压下降，同时伴血浆组胺增高，这可能与下列因素有关：（1）与牛肺或猪肠粘膜含大量组织细胞和组胺有关；（2）肝素成品含污染物质，进入血液刺激组织细胞释放组胺；（3）肝素过敏，特别是既往用过肝素的病人血压中已有以IgE为主的抗体与肝素再次相遇，即产生免疫反应而释放组胺。 Urban等发现肝素引起血流动力学变化与Ca2＋浓度下降有关。因Ca2＋的减少可导致血管张力下降、心肌收缩力减弱，从而出现动脉压明显下降。如在给肝素时用钙剂，可缓解血压下降。Droad认为肝素是一种活化的脂蛋白脂肪酶，可催化产生大量游离脂肪酸，并竞争性与血浆白蛋白结合，促使一些扩血管物质呈游离状态，从而产生扩血管效应。 四、肝素增强血小板活性的问题 正常的凝血系统由纤溶、凝血酶和血小板三大部分组成。当三者失去平衡，即会出现凝血功能紊乱。肝素依其强效抑制凝血酶的作用和激活纤溶的作用，而产生抗凝效应。近年来发现肝素抑制血小板功能甚微，甚至可促使血小板活性增强，肝素可促使拘椽酸抗凝的富血小板血浆中的血小板聚集。肝素还可加强二磷酸腺苷（ADP）或肾上腺素诱发的血小板聚集。用肝素抗凝的血液，其中血小板粘附性有明显增高。肝素可降PGI2的合成，增加血小板内的TXA2合成。在体外循环中虽有肝素抗凝，但血液与异物接触，仍会出现血小板活性异常活跃而释放大量促凝物质，如PF4、β-TG、TXA2等。这些与肝素抗凝有关的血小板耗损及血栓的形成有非常密切的关系。Blauth等发现体外循环病人中，眼底直径在50m m以内的血管呈100%阻塞；体外循环结束30分后阻塞率为80%，术后第8天仍12%阻塞，并证明这种阻塞与是否采用动脉微栓滤器无关。所以在体外循环时应重视降低血小板活性的预防措施。 |