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2．FFA与脂质过氧化损伤：FFA不仅对肝细胞有直接毒性作用，其中的不饱和脂肪酸还可通过加强脂质过氧化反应损伤肝细胞。脂质过氧化自由基及其终产物MDA等过氧化脂质可使细胞膜的流动性和通透性发生障碍，引起细胞功能失调甚至破裂、死亡[1]。而且，当花生四烯酸被活性氧刺激后，可产生白三烯等类脂质以趋化中性粒细胞。此外，FFA还可通过CYP2E1(细胞色素P450系统的主要组成部分)高表达，增加肝组织的氧耗，使微粒体还原型辅酶Ⅱ依赖的脂质过氧化反应加强。范建高等研究发现在大鼠高脂饮食诱发的脂肪性肝炎模型中，血清及肝匀浆FFA升高，肝组织CYP2E1表达增加，肝匀浆MDA含量增加，且FFA的水平与后两者的含量均呈正相关，故FFA可诱导CYP2E1的高表达，加强脂质过氧化损伤[5]。 3．FFA与细胞因子：无论酒精性或非酒精性脂肪性肝炎，肠源性内毒素血症的发生率均较高。内毒素血症可激活肝脏枯否细胞，促使其分泌TNFα、IL-1、IL-6、TNF-β等细胞因子，导致生物膜的损伤。其中TNFα是介导肝损伤的主要细胞因子[6]。而FFA与TNFα之间存在相互作用。一方面，在胰岛素抵抗的形成中，TNFα可引起FFA的增多。另一方面，玉米油的主要成分—n-6多不饱和脂肪酸可以通过氧化机制激活肝脏枯否细胞转录因子κβ，从而使枯否细胞生成TNFα[7]。而且FFA可加强TNF的毒性。 4．FFA与细胞凋亡：动物实验和临床研究表明，脂肪性肝炎中至少部分肝细胞以细胞凋亡的形式死亡[1，5，8]，而FFA可以促进肝细胞凋亡。长期以酒精饲养的大鼠，如同时饲以玉米油或鱼油可以加剧肝细胞凋亡的比例[10]。Chen等[9]将人CYP2E1转导给人肝癌细胞株-HepG2细胞株后，与花生四烯酸共同孵育，发现HepG2细胞CYP2E1的表达和脂质过氧化相继增强，细胞凋亡比例增高。脂质过氧化是FFA促进肝细胞凋亡的途径之一，另外有学者认为不饱和的FFA作为蛋白激酶C的激活剂，可通过改变细胞增殖信号而促进细胞凋亡[10]。 5．FFA与肝纤维化：在脂肪性肝炎的基础上，FFA还可诱发肝纤维化。范建高等通过体外细胞培养研究发现，油酸、亚油酸及花生四烯酸可促进正常成人肝细胞和人胚肺成纤维细胞增殖及合成ECM[11]。陆伦根等[12]将花生四烯酸、亚油酸及其刺激的枯否细胞上清液加入体外培养的大鼠HSC，结果发现HSC的增殖明显增强。已知HSC是肝脏内最重要的ECM产生细胞，在肝纤维化中起关键作用。 6．FFA的种类与毒性的关系：FFA的种类不同，对细胞的毒性作用也不同。体外细胞培养证实，富含多不饱和脂肪酸的乳糜微粒对单核细胞和内皮细胞的毒性最强，而富含单不饱和及饱和脂肪酸的乳糜微粒几乎无或很少有毒性[13]。富含油酸、亚油酸等多不饱和脂肪酸的玉米油、鱼油可促进酒精、四氯化碳引起的大鼠肝损伤，而富含棕榈酸等饱和脂肪酸的棕榈油则可逆转酒精所致肝损伤[3，10]。其原因为不饱和脂肪酸可激活肝内脂质过氧化反应，且其常优于饱和脂肪酸合成磷脂和TG，从而改变肝内蓄积TG的组成及其对氧应激脂质过氧化损伤的敏感性。而饱和脂肪酸则可减少环氧合酶及TNFα的含量，抗脂质过氧化，并抑制肝组织对不饱和脂肪酸的摄取。 徐正婕，女，26岁，硕士研究生 徐正婕（200080上海市第一人民医院) 范建高（200080 上海市第一人民医院) 王国良（200080 上海市第一人民医院） |