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脂肪性肝炎的发病机制比较复杂，其中血清和/或肝脏游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）含量的增加起着重要作用。 一、FFA增加的原因 食物中的脂肪被肠粘膜吸收后，以乳糜微粒的形式进入血循环，把脂肪运至脂肪组织，以TG形式保存。肾上腺素、糖皮质激素等可以激活激素敏感脂肪酶，使脂肪组织以FFA的形式释放脂肪，并运输到肝脏。FFA进入肝细胞后，或经线粒体β氧化生成ATP，或重新转变成TG，并以极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）的形式分泌入血。此外，肝细胞还可自身合成FFA，尤其是在碳水化合物供应过量时。目前认为，脂肪肝发病的主要环节有（1）FFA运输至肝脏增多（2）肝内FFA合成增多（3）脂肪酸β氧化受损（4）VLDL合成或分泌障碍[1]。但是在脂肪肝患者中，仅有一部分发展为脂肪性肝炎。大量实验和临床研究表明，肝脏的游离不饱和脂肪酸的来源或合成增多以及脂肪酸β氧化减少，引起肝细胞内FFA含量增多时，容易发生脂肪性肝炎。 1．FFA摄入过多：长期大量进食高脂肪、高胆固醇饮食，经小肠吸入血的乳糜微粒增多，在外周组织被摄取利用后生成的FFA转运入血量及被肝脏摄取量也随之增多。在此状态下，由于肝细胞脂肪酸β氧化正常，而肝脏合成TG的能力相应增强，故肝细胞内并无FFA蓄积，主要表现为肝脏合成TG增加而仅形成单纯性脂肪肝。因此临床上脂肪性肝炎的严重程度未必与肥胖、高脂血症和高血糖相关。 2．脂肪组织分解释放FFA增多：临床上，禁食饥饿、体重骤减、小肠旁路手术是脂肪性肝炎的常见病因[1]。在这些状态下，脂肪组织分解加强，释放FFA增多，导致血液和/或肝细胞内FFA含量增高。妊娠期体内儿茶酚胺、肾素、血管紧张素等活性物质增多，激活脂肪酶，加速脂肪分解，是妊娠急性脂肪性肝的发病机制之一。 近年来，胰岛素抵抗与FFA升高的关系日益受到重视。肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂异常、冠心病以及脂肪肝患者均有不同程度的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。目前普遍认为肥胖是胰岛素抵抗和高胰岛素血症的主要原因。肥胖时体内脂肪细胞肥大和增生，组织细胞胰岛素受体数目减少或活性下降，同时组织细胞膜上Ca2+-ATP酶活性下降，导致细胞内钙抑制了胰岛素的作用，从而产生胰岛素抵抗。一旦产生胰岛素抵抗，就会减弱/损伤胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放FFA增多。另一方面，FFA也能加重胰岛素抵抗。体外细胞培养表明，FFA能促进胰岛细胞增生、分泌胰岛素，并可能通过PTP1B抑制胰岛素的信号传导，导致/加重胰岛素抵抗[2]。 3．肝内FFA利用减少：脂肪酸β氧化减少，导致肝内FFA利用减少，亦是FFA增多的途径之一。乙醇在肝细胞内代谢过程中，使还原型辅酶Ⅰ/辅酶Ⅰ比值增高，破坏肝细胞内氧化-还原平衡状态，进而抑制三羧酸循环，导致肝脏内脂肪酸氧化减少[3]。冠心宁、乙胺碘呋酮、哌克昔林、α-干扰素等药物则可通过选择性地损害线粒体DNA的转录或降低线粒体DNA的复制，影响脂肪酸β氧化，导致肝细胞内FFA蓄积[1]。脂肪酸β氧化受损也可能是妊娠急性脂肪性肝的发病机制之一。Gimbert等[4]研究发现，正常妊娠晚期大鼠肝细胞线粒体中链脂肪酸β氧化及三羧酸循环减少，FFA含量增加。如果向孕鼠注射17-β雌二醇，则可诱发急性脂肪性肝的发生，故推测过高的雌激素影响了脂肪酸β氧化。 二、FFA对肝脏的损伤 1．FFA的细胞毒性：FFA是具有高度细胞毒性的两性分子，FFA作用于肝细胞，可导致肝细胞线粒体肿胀和通透性增加、肝细胞变性、坏死和炎症细胞浸润。虽然增多的FFA仅占肝脏脂质的极小部分，但体外细胞培养研究表明，极低浓度的FFA即可损伤生物膜：0-10mM的FFA可改变肠粘膜的通透性，导致粘膜受损；4mM的油酸能损伤内皮细胞。因此，血清或肝脏中FFA浓度略有增加即可损伤肝细胞。 |