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三、1型糖尿病血脂异常发病机制 血脂在青少年1型糖尿病的As的早期进展中有重要的作用。未经治疗的1型糖尿病患者常见TG升高。胰岛素能够抑制脂肪酶的活性，1型糖尿病患者由于缺乏胰岛素而脂肪酶活性增加，产生了大量游离脂肪酸(FFA)与高血糖共同为肝脏合成VLDL提供充分的原料。胰岛素缺乏导致脂蛋白脂酶(LPL)活性减低，使TG在周围组织清除减低，从而产生高TG血症。此外，未经治疗的型糖尿病患者可有LDL-C升高，HDL-C下降，伴有脂蛋白结构成分的异常。血脂异常将随着血糖的良好控制而得到改善甚至恢复正常。 四、2型糖尿病血脂异常发病机制 2型糖尿病通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果，往往在疾病的亚临床期就已存在血脂异常，TG、VLDL浓度升高HDL-C浓度降低，及小而密LDL(sLDL)的增加。2型糖尿病患者的脂蛋白表型与家族混合型高脂血症极其相似，其血脂异常不能单独通过血糖控制而得到纠正。 2型糖尿病血脂异常的发病机制与胰岛素抵抗密切相关。实际上，胰岛素不仅掌管着血糖的高低，它还是我们身体内其他两大类物质：脂肪和蛋白质代谢的主要调控因素。胰岛素能够抑制脂肪细胞内激素敏感脂酶，但可激活LPL的活性。胰岛素抵抗肌肉组织对糖的利用障碍，但由于激素敏感脂酶活性增强使脂肪组织释放大量的脂肪酸，这种游离的非脂化的脂肪酸在2型糖尿病患者中不能转化为酮体，而是作为一种原料如前所述使VLDL、 TG、胆固醇在肝脏合成增加，同时，胰岛素抵抗能导致LPL活性降低，糖化能导致LDL受体功能减退，这些都使得富含TG脂蛋白清除时间延长，在胆固醇酯转运蛋白(CETP)暴露时间延长，加速了HDL、 LDL的胆固醇与VLDL和乳糜微粒(CM)间的TG交换，使HDL-TG增加，为肝脏甘油三酯脂酶(HTGL)提供底物，同时此酶的活性在2型糖尿病患者亦增加，所以HDL中的胆固醇成分降低。TG浓度的升高、HDL-C浓度的下降及高血糖导致sLDL浓度升高。由于sLDL易于氧化，且与动脉壁亲和力增加，及其代谢性质的改变使其较大颗粒LDL更具有致动脉粥样硬化作用。 2型糖尿病患者的高血糖状态与脂蛋白的分布和代谢异常密切相关。血糖升高使脂蛋白、载脂蛋白及一些酶的氨基酸残基糖化，ApoB糖基化引起LDL的化学修饰，修饰后的LDL易于氧化，且与其受体结合减少，而转为经“清道夫”途径代谢，被巨噬细胞吞噬沉积在动脉壁上，促进AS的发生、发展。 2型糖尿病患者由于存在高血糖、高胰岛素和胰岛素抵抗，导致自由基生成增加以及抗氧化防御系统功能减弱，产生氧化应激。氧化应激又可进一步损伤胰岛，增强胰岛素抵抗，升高血糖，并导致脂质的过氧化。氧化应激能从多方面影响脂质的代谢，加速糖尿病大血管并发症的发生。 五、最新研究进展 前几年有人主张在CHD的众多危险因素中，应将高LDL-C放在致病作用的中心位置，但是仅仅测定LDL-C不能完全地估计LDL的致As危险，近年研究发现：sLDL颗粒更易进入动脉壁并在内膜下被氧化修饰，而LDL发生氧化修饰是As病变形成的关键步骤。 Austin提出LDL以大而轻的颗粒为主时称为A型，以小而密的颗粒为主时称为 B型，不少横向与纵向研究均已证明B型LDL与CHD的关系最密切。新近 Grundy氏将Sldl增多、TG增高与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低三者同时存在称为“血脂（异常）三联症”(lipid triad)，使冠心病的主要脂类危险因素，这类人往往有胰岛素抵抗，非胰岛素依赖性糖尿病等。TG浓度的升高、 HDL-C浓度的下降及高血糖导致 sLDL浓度升高。由于sLDL易于氧化，且与动脉壁亲和力增加，及其代谢性质的改变使其较大颗粒LDL更具有致AS作用。根据实验、临床与流行病学资料， Hokanson等将 sLDL与As之间的关系归纳为：①sLDL与其他致As脂蛋白（如高TG等）有代谢上的联系。②sLDL增多常与胰岛素抵抗综合症和内脏脂肪贮积综合症相关。③sLDL颗粒的氧化易感性增强。④sLDL对LDL受体的亲和力低，故在血脂循环中存留时间延长。⑤sLDL流入动脉内膜增多。⑥sLDL与动脉壁蛋白聚糖的结合力强。 |