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③缺乏共刺激分子及CD4+Th的辅助而增殖分化障碍。总之, T细胞耗竭可能与病毒持续感染有关, 多种不同的机制有待进一步证实。

　　2.3  CD4+Th细胞失能 

　　CD4+辅助性T细胞（CD4+Th）, 根据其分泌的细胞因子, 可分为Th1和Th2两大类。Th1具有直接杀伤病毒感染的靶细胞和通过分泌TNFγ促进Tc前体细胞分化Tc1发挥细胞毒作用；Th2主要通过分泌细胞因子（如IL4、 IL10等）辅助B细胞分泌抗体, 激发体液免疫应答。因此CD4+Th细胞在抗病毒免疫反应中起重要作用。在早期激发强烈Th 免疫反应的患者, 病毒检查阴转后, 若Th 免疫反应下降, 病毒血症又可复发。如缺乏持续性的CD4+T细胞的辅助, CD8+T细胞的增殖分化能力明显降低, 所识别的MHCI限制性表位抗原也将不断发生变异, 可抑制CTL的活性［12］。HCV特异性免疫反应的测定表明, HCV感染者的CD4+Th失去辅助效能, 难以对抗体的产生、 CTLs的激活和增生进行调控［11］。诱导广度的CD4+Th反应可能是解决HCV持续感染的重要途径。2.4  CD4+CD25+Treg细胞调节障碍 

　　天然产生的CD4+CD25+Treg通过分泌IL4,  IL10和转化生长因子β（TGFβ）抑制效应性T淋巴细胞的

功能来维持机体的自身耐受。Bolttler等［13］通过缺失研究和共培养实验发现, CD4+CD25+Treg细胞以剂量依赖性的方式抑制HCV特异性CD8+T淋巴细胞的增殖和IFNγ及穿孔素的产生。而且, 这种抑制作用只需细胞与细胞间直接接触, 不依赖于IL10和TGFβ。大家知道, 一个低表达、 表型不成熟的特异性CD8+T细胞难以对不同毒株的抗原产生应答！Fields等［14］的研究结果显示, 在Th1/Th2的辅助下,  体内B细胞在过继转移后的第8天开始分泌抗体, 当有CD4+CD25+Treg存在时, Th细胞的活化及定位不受影响, 而抗体的生成受到明显抑制。耗竭CD4+CD25+Treg能促进HCV特异性T细胞的增生活化, 而且CD4+CD25+Treg的数量与HCV RNA的滴度呈正相关, 与肝脏炎症程度呈反相关。相反, 在丙型肝炎康复者与健康献血者中, CD4+CD25+Treg的抑制活性明显降低。这一现象提示, CD4+CD25+Treg细胞可能促进了HCV感染的持续化。

　　3  肝脏自身微环境与HCV感染的持续化

    HCV侵入人体后, 主要引起肝组织的免疫损害, 表现出很强的嗜肝性。尽管肝内富含T细胞、 NK细胞、 B细胞, 具有激发固有免疫和适应性免疫的先决条件, 但对肝内感染细胞的清除还是依赖于外周T细胞, 而肝内T细胞往往表现为功能性沉默［7］（functional silence）。功能性T细胞研究和肝活检分子生物学分析证实, 肝内HCV特异性T细胞应答与肝脏病变的严重程度呈负相关, 肝脏快速清除自身T细胞也可能是病毒持续感染的原因。HCV有效逃逸肝内T细胞清除的机制目前还不清楚, 可能与肝脏微环境介导的T细胞免疫耐受有关。肝脏的血液供应主要来自消化道的门脉系统, 肝内T细胞可能会长时间暴露于来自食物和消化道病原微生物的病源相关分子, 逐渐丧失了识别“非己”的能力, 产生了免疫耐受。另外, 由于肝窦狭小、血流缓慢, 肝窦内皮细胞（LSNC）缺乏基膜保护, 肝内T细胞大多数情况下与LSNC紧密接触, 通常会优先接受LSNC提呈的抗原信息, 然而, 由LSNC提呈的抗原信息大多诱导免疫耐受［15］。即便不受LSNC提呈信息的影响, CD8+T细胞在不经过淋巴结而首先在肝脏活化, 它们对靶细胞的效应功能也将受到损害［16］。上述结果提示, 由HCV感染的肝细胞提呈的抗原信息将损害T细胞的功能, 肝内特异性T细胞应答功能低下可能是感染持续化的又一原因。

　　4  展望

    HCV发现至今已近20年,  致力于其致病机制方面的研究仍未取得实质性突破, 各种可能的机制有待于进一步证实。HCV感染的免疫学和病毒学机制尚有许多亟待解决的问题, 在体液免疫方面, 寻找交叉反应性的HVR1或通过优势组合设计广谱交叉中和表位, 有望解决免疫原的选择困