|
【摘要】鲍曼不动杆菌引起的医院和社区感染日益增多且耐药性严重，给临床治疗带来严重挑战。它有多重耐药机制，现已出现泛耐药荫株。其在世界各地的蔓延已对全球构成威胁。本文对近年来国内、外有关不动杆菌的耐药机制相关资料进行归纳，以期根据耐药机制，采取相应的措施，控制医院感染，抑制不动杆菌感染的蔓延。
【关键词】鲍氏不动杆菌；抗药性．细菌； 交叉感染
鲍曼不动杆菌是医院和社区感染的重要病原菌。其感染的危险因素包括危、急、重症患者。免疫功能低下。用广谱抗菌药物或皮质类固醇治疗、器官插管、长时间的机械通气等。不动杆菌属对湿热、紫外线、化学消毒剂和外界环境有较强抵抗力。该菌可引起血流感染、肺炎、软组织或伤口感染、插管相关感染、尿路感染等。感染的致死率可达30%，是危、急、重症感染者的重要杀手。
鲍曼不动杆菌易发生多重耐药且已出现泛耐药菌株，已有“革兰阴性杆菌中的MRSA”之称。其耐药机制复杂且多种耐药机制共存。大体上包括：1)设菌的基因组较大，可容纳下众多的携有多种耐药基冈的移动元件，如质粒、整合子、转座子、插入序列等。2)膜耐药。如外膜蛋白丢失从而造成通透性下降以及主动外排系统形成使细菌内有效浓度减少。3)细菌形成的生物被膜的耐药屏蔽作用。4)药物靶位如青霉素结合蛋白(PBPs)的变异导致与药物亲和力降低。5)产生多种灭活酶，如β-内酰胺酶中的金属酶、AmpC酶、碳青霉烯酶、超广谱β-内酰胺酶等。氨基糖苷类修饰酶、氯霉素水解酶以及氟喹诺酮类耐药基因。多重耐药株均为数种机制共存。现就此方向的进展综述如下。
鲍曼不动杆菌的基因组较大：可容纳多种耐药基因移动元件
近期测得该菌的基因组为3.98 Mb，有3830个开发读码框架，易于接受外源性基因。这使得此菌对环境有极强的适应性且可容纳大量携有的耐药基因移动元件。以I 类整合子最为常见。在整合子5’保守端有编码整合酶基因及启动子，中间的基因盒可携多种不同性质的耐药基因。可导致多重耐药。3’端为sul I (耐磺胺基因)和qacE△1(耐消毒剂耐药基因)。细菌获得qacE△1基因并表达可将季铵类化合物(如新洁尔灭、苯扎溴铵、苯扎氯铵、度水芬)、双胍类化合物(洗必泰等)、腙类化合物、碱性染料等排出菌体。周月清等等检测鲍曼不动杆菌qacE△1基因的携带率为90.0%。
国外的研究表明，鲍曼不动杆菌的基因组中有AbaR1耐药岛，含45个耐药基因。一株多重耐药株的耐药岛有74个耐药基因，其中含32个外排基因。已在此菌中发现转座子携带的I 类整合子，也发现菌中的插入序列IS Abal，可过表达Ampc 酶和OXA 51/69酶。鲍曼不动杆菌较大的基因组是其易出现多重耐药的结构基础。
产生多类药物的灭活酶或修饰酶
1．β-内酰胺酶 此菌具有或可获得编码各类β-内酰胺酶的基因：1)A类酶：此菌可产生以TEM-1酶为代表的多种超广谱酶，以CTX-M-2为代表的CTX-M型酶。以SHV-12为代表的SHV酶。常见的酶还包括SHV-12、PER-1、VEB-1等，多为超广谱酶。国内外报道已很多，不再赘述。2)B类酶：主要为耐碳青霉烯的金属酶(MBLs)。此酶的活性依赖锌离子的存在，故名金属酶。IMP类金属酶在此菌中已发现有IMP-1、IMP-2、IMP-4、IMP-6、IMP-6。此外还发现有VIM-2型种SIM-1型金属酶等。3)C类酶：代表酶为不动杆菌来源的头孢菌素酶(acinetobacter-derived cephalosporitinases，ADCs)，另外还有DHA-1型酶等。侯天文等等发现此菌携有blaDHA-1基因，同时还有bla TEM-1型基因。其DⅡA-1型AmpC 酶是一种质粒介导的头孢菌素酶，与摩氏摩根菌染色体AmpC 酶氨基酸序列一致率达98.17%～99.10%。首次发现的产DHA-1型AmpC 酶细菌是1992年自沙特阿拉伯Dhaham 医院一个患者大便标本中分离的肠炎沙门菌。产质粒介导的AmpC 酶革兰阴性杆菌临床可选用第4代头孢菌素和碳青酶烯类药疗。4)D类酶：即Bush分类的2D类酶。OXA-23型酶是第1个从鲍曼不动杆菌中分离出来的D类碳青霉烯酶blaOXA-23基因位于质粒或者染色体上。目前在耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌中已经发现了20余种OXA酶，主要有位于质粒的OXA-23、OXA-58，位于染色OXA-24、OXA-25、OXA-26、0XA-40和可自然出现的类似OXA-51/69酶的OXA-64、OXA-65、OXA-66、OXA-68、OXA-70、OXA-71、OXA-78、OXA-79、OXA-80、OXA-82，并且新的酶仍不断被发现。OXA酶首先与药物底物相互作用形成复合体或组成一个短暂的酰基酶中问体，继而γ-O丝氨酸位点攻击β-内酰胺环碳酰基的碳原子，随后中间体迅速脱酰基化释放出完整的酶和一个开环的产物。据钱洁等分析，OXA-23不是导致鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯的唯一因素，而是由多种碳青霉烯酶共同作用并联含其他机制(例如外排泵的过度表达、外膜蛋白的变异引起的药物通透性降低)共同导致的高水平耐药。
2．氨基糖苷类修饰酶(AMEs) AMEs分为乙酰转移酶(AAC)、核苷转移酶(ANT)和磷酸转移酶(APH)3大类共50余种，可修饰氨基糖苷类的特定基团，降低或丧失对靶似核糖体的亲和力。此类基因借助于整合子、转座子、质粒等可移动性遗传元件在同种或不同种细菌间传播。酶的修饰作用导致了高水平耐药。现已从鲍曼不动杆菌中检出aac(3)-I、aac(3)-Ⅱ，aac(3)-Ⅲ、aac(3)-Ⅳ、aac(6’)-I、aad A1、aad B、ant(2”)-I、ant(3“)-I、aph A1、aph A6等多种修饰酶基因。多为数种基因同时存在。不同国家和地区细菌的修饰酶基因分布有很大差异，如美国以ant(2”)、aac(3)、aac(6’)最为常见，而日本则以aac(6’)多见。氨基糖苷类抗菌药物与β-内酰胺类药物合用过去曾作为治疗此菌感染的一线药物。然而近年国内的分子生物学研究发现。它可以通过获得氨基糖苷类修饰酶免受氨基糖苷类药物攻击。
3．四环素的耐药酶 此菌耐四环素的基因TetA和TetB基因与它的外排作用有关。它的TetM基因有保护核糖体免受四环索类药物攻击的作用，可同时使多西环素，米诺环素失效。新型四环素类药物Tigecycline可抵抗酶的作用，是对抗此菌有希望的药物。
4．氯霉素酰基转移酶(catB) 可钝化氯霉素而且氯霉索外排基因(cmll)可增强外排泵的作用，从而造成对氯霉素的耐药。据史伟峰等报道，该院鲍曼不动杆菌对氯霉素的耐药率高达92.7%。 |