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喹诺酮类药物的耐药机制
以DNA旋转酶A亚单位基因(gyrA)及拓扑异构酶Ⅳ的C亚单位基因(parC)发生突变为重要途径。史伟峰等研究表明20株对环丙沙星耐药的鲍曼不动杆菌gyrA密码子均由TCA→TTA，使氨基酸由Ser83→Leu。氟喹诺酮类药物作用于细菌的DNA回旋酶(Ⅱ型拓扑异构酶)和Ⅳ型拓扑异构酶，阻断了细菌的生长和分裂，起到杀菌作用。当编码DNA回旋酶gyrA基因和编码Ⅳ型拓扑异构酶的parC 基因发生突变时，细菌产生耐药。GyrA的基因突变多数发生在氨基酸密码子第67～106位，因此该区也被称为喹诺酮耐药决定区(QRDR)。国内对喹诺酮类药物的耐药机制研究大多集中在gyrA基因突变。而对parC 基因突变较少报道。gyrA基因突变发生的确切顺序各家报道不一，其中gyrA的Ser83→Leu是公认的第1个突变点。在研究中发现，所有耐药株除存在该位点突变外，还存在Ala88→Thr 新突变点；在parC 的测序分析中，未发现Ser80→Let突变。
生物被膜的药物屏蔽作用
细菌生物被膜(BBF)是细菌为适应自然环境、有利于生存而特有的生命现象，系指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体黏膜表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互粘连并将其自身克隆聚集缠绕其中形成的膜样物。其中的藻酸盐多糖可吸附部分抗菌药物；同时，许多易于固定在BBF多糖蛋白复合物上的细菌产生的水解酶等也吸附其上而水解或钝化一部分抗菌药物，从而使渗入菌体的抗菌药物明显减少，达不到抑菌、杀菌浓度，而使药物失效。另外，多糖蛋白复合物还可以延缓大多数抗菌药物的扩散。有研究表明，某些抗生索可诱导BBF内细菌产生β-内酰胺酶的水平显著升高，而使细菌显示出高度的耐药性。鲍曼不动杆菌可形成生物膜，使其耐药性增强。14和15元环大环内酯类药物如克拉毒索、罗红霉素、地红毒素、氟红霉素、阿奇霉索等可抑制生物膜的形成，可提高喹诺酮类药物刘BBF的渗透性和对被膜下细菌的杀菌活性。
药物作用靶位的改变和外膜蛋白的缺失
已有研究表明鲍曼不动杆菌膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)可因基因变异而改变，如PBP2的表达减低，使青霉素和头孢类药物无结合位点而难以进入菌体。对多重耐药的鲍曼不动杆菌研究发现其可有22、33、37、44、47、43 kDa的外膜蛋白缺失。这类耐药机制常与其他机制共同形成多重耐药。
外排系统的重要作用
鲍曼不动杆菌可形成药物的外排泵使进入菌体的药物浓度明显减低而失效。外排系统(acinctobacter drug cfflux，Adc)就是由不动杆菌发现的。此菌的外排泵以Adc ABC为主。其结构与耐药结节分化(resistance nodulation division，RND)的三联多药外排系统相似，由AdeA(ORF4)，AdeB(ORF5)，AdeC(ORF6)组成，分别位于细菌的细胞膜内、膜上和膜外。此系统可排出多种底物，有氨基糖甙类、氟喹诺酮类、四环素类、米诺霉素、氯霉素、红霉素、甲基苄胺啼啶等。但对利福平、磺胺、阿莫西林、头孢他啶没有排除作用。此外。还发现有AdeDE系统，可使对喹诺酮类、哑胺培南、庆大霉素、奈替米星、阿米卡星等的敏感性减低。日本发现此菌的AdeM系统可能是多药及毒物外排(multidrug and toxic compound extrusion，MATE)系统的成员，可使对喹诺酮类、庆大霉索、柔红霉素、阿霉素等的敏感性减低。另有发现AbxM外排系统的报道。
鲍曼不动杆菌如此复杂的耐药机制常使临床对感染者，尤其是重症患者可选用的药物非常有限。常用药物包括阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、头孢他定和喹诺酮类。曾有的推荐治疗方案包括：单用美罗培南或亚胺培南；联合使用喹诺酮类种阿米卡星；或联合使用喹诺酮类和头孢他定。多黏菌素是治疗鲍曼不动杆菌感染的有效药物。但因其肾毒性和神经毒性而限制了临床应用。Tigecycline可能是一种有希望的药物。
对于泛耐药株，在体外的抑菌试验证明多黏菌素和亚胺培南及与利福平间有协同作用，此三者合用也有协同作用。黏菌素与利福平间，亚胺培南与氨苄西林-舒巴坦间、利福平与氨苄西林-舒巴坦间有协同作用，可依患者情况选用。在临床上以用利福平与黏菌素并用较多。
作者信息： 李新1 综述 王金良2 审校
1.天津中医大学附属第一医院 2.天津市公安医院
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