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三、MPC、MSW的临床应用 细菌之所以出现耐药,是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW,如果要避免细菌耐药,就必须关闭MSW。MSW越小,抗菌药物处在该窗口的时间越短,细菌耐药可能性越小。关闭MSW可以通过以下方式获得: 1. 提高给药剂量 始终保持抗菌药浓度在MPC之上,这样既可以杀灭所有细菌,又能克服耐药菌的出现。但由于药物安全性问题,临床用药无法保证无限提高用药剂量,因此该法难以在临床上推广。 2. 临床尽量选用MSW窄的抗菌药 氟喹诺酮类药物由于其结构差异,不同药物MPC和MSW具有显著差别(表1)。结合现有推荐剂量与PK特征,左氧氟沙星(500 mg,qd)、加替沙星(400 mg,qd)、吉米沙星(320 mg,qd)、莫西沙星(400 mg,qd)Cmax分别为5.7、4.2、1.5、4.5 mg/L,对肺炎链球菌的MPC分别为4、2、0.5、1 mg/L。由此推测,用药后药物浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>加替沙星>吉米沙星>莫西沙星。莫西沙星、加替沙星对细菌耐药的选择显著低于左氧氟沙星,因此应优先选择这些药物治疗呼吸道感染。 近20年,加拿大研究者对肺炎链球菌耐喹诺酮类的监测证明,长期应用左氧氟沙星,是细菌产生耐药的主要原因,而随着新喹诺酮类尤其是莫西沙星的上市,近年肺炎链球菌对氟喹诺酮类的耐药率显著下降。加拿大自1986年开始用环丙沙星,1998年开始用左氧氟沙星,肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升,到2002年达最高峰,约为5%(图2);2001年加替沙星、莫西沙星开始用于临床,至2003年已超过左氧氟沙星的用量,而细菌耐药从2003年开始下降,至2004年降到1%(图3)。 3. 通过联合用药关闭MSW 细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为10-7~10-9,如果联合用药,细菌必须通过一步变异同时获得对两个药物的耐药,理论上其发生率应为10-14~10-18,而细菌量却远低于1014~1018,因此很难发生自发耐药变异。 Firsov等研究发现,莫西沙星+多西环素在防止金黄色葡萄球菌耐药方面具有协同作用。以AUC24/MIC为200~240小时可限制金黄色葡萄球菌对喹喏酮类发生耐药突变富集为标准,莫西沙星、多西环素先单独、再联合作用于金黄色葡萄球菌。 结果显示,在莫西沙星(AUC24/MIC 60小时)、多西环素(AUC24/MIC 60小时)作为单药治疗时,各自药物浓度在MSW内超过80%给药间隔时间,MIC显著增加;在莫西沙星(AUC24/MIC 30、60小时)、多西环素(AUC24/MIC 60、30小时)两药联合(AUC24/MIC 90、120小时)治疗时,药物浓度之和在MSW内超过30%~50%给药间隔时间,MIC增加不明显;在莫西沙星(AUC24/MIC 60、170小时)、多西环素(AUC24/MIC 170、60小时)两药联合(AUC24/MIC 230小时)治疗时,药物浓度之和超过MSW上限,MIC没有变化。由于230小时接近于莫西沙星单药治疗时抑制金黄色葡萄球菌发生耐药的220小时,因此莫西沙星+多西环素在防止耐药方面具有协同作用,也证实了通过联合用药可以关闭MSW。但联合用药须注意以下几点,以免不合理用药反而导致细菌耐药,如联用药物在人体内的PK过程应有同步性,药物浓度应超过对细菌的MIC值,疗程长者应尽早联合,避免先单独用药一段时间后再联合用药等。 四、总结 抗菌药物的耐药问题是全球性问题。临床医生不仅要控制感染,还有责任防止耐药菌的产生。制定抗菌药物选择及用药方案,除了根据药物的PK/PD参数外,还应综合考虑细菌发生耐药突变的机制、MPC和MSW,具有不同PK、PD特点的抗菌药必须执行不同的给药方案,以缩短体内药物浓度落在MSW内。 表1 氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌MPC值比较 药物 MPC50 MPC90 MIC50 MIC90 MPC50/MIC50 MPC90/MIC90 莫西沙星 1 2 0.125 0.125 8 16 加替沙星 2 4 0.125 0.25 16 16 司氟沙星 4 8 0.125 0.25 32 32 左氧氟沙星 8 8 0.5 0.5 16 16 环丙沙星 16 32 0.5 1 32 32
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